- Les principales anomalies chromosomiques

[فتحي خشايمية]

I- Les principales anomalies chromosomiques
et leurs conséquences cliniques
1) Définition.

On appelle anomalie chromosomique tout remaniement du nombre ou de la structure des chromosomes.
Ces remaniements peuvent s'observer de manière constitutionnelle (ils sont alors présents dès la naissance) soit de manière acquise au cours de processus malins (ils ne sont observés alors qu'au niveau des cellules tumorales). Ils résultent d'un accident survenant soit au cours de la méiose, soit au cours d'une mitose. Ils peuvent impliquer un ou plusieurs chromosomes.
On reconnaît par ailleurs les anomalies dites homogènes (quand toutes les cellules examinées portent l'anomalie) et les anomalies en mosaïque quand une fraction seulement des cellules est anormale).
Leurs conséquences sont variables en fonction du remaniement considéré. En règle générale, les remaniements dits équilibrés (c'est-à-dire sans perte ni gain de matériel génétique) n'ont habituellement pas de conséquence pour le sujet porteur alors que les remaniements déséquilibrés se traduisent par des manifestations cliniques d'autant plus graves que la perte ou le gain de matériel est plus important.



2) Les anomalies de nombre

Elles résultent d'une mauvaise ségrégation des chromosomes au cours de la division cellulaire, les deux chromosomes d'une même paire migrant tous les deux vers la même cellule fille. On obtient une cellule fille avec trois copies du même chromosome (soit 47 chromosomes) et une deuxième cellule fille avec une seule copie (soit 45 chromosomes). Ces malségrégations peuvent s'observer aussi bien au cours de la mitose que de l'une des deux divisions de méiose. Dans ce dernier cas, un des gamètes formés aura deux copies d'un chromosomes (oeuf trisomique après fécondation) et son complémentaire une seule (oeuf monosomique après fécondation).
Les malségrégations méiotiques sont habituellement accidentelles, mais elles sont favorisées par l'accroissement de l'âge maternel et par l'existence de certains remaniements chromosomiques chez l'un des parents.
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]2.1) Conséquences des anomalies de nombre

Ces anomalies sont bien sûr toujours déséquilibrées, mais certaines sont viables :
- la plupart des anomalies des gonosomes
- pour les autosomes, les trisomies 21, 13, 18, homogènes ou en mosaïque et les trisomies 8 et 9 en mosaïque.
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG] 2.2) Cas particulier : chromosomes marqueurs

On appelle marqueur tout fragment chromosomique dont on ne peut identifier l'origine. Le déséquilibre porte dans ce cas uniquement sur une fraction d'un chromosome.
3) Les anomalies de structure

Elles sont la conséquence d'un réarrangement du matériel chromosomique. Si le réarrangement ne s'accompagne ni de perte ni de gain de matériel génétique, il est dit équilibré et n'a habituellement pas de traduction clinique ; dans le cas contraire, on parle d'anomalie déséquilibrée, qui s'accompagne le plus souvent de manifestations cliniques d'autant plus marquées que le déséquilibre est important. Ces réarrangements peuvent concerner un seul chromosome ou plusieurs.
3.1) Réarrangements touchant un seul chromosome.

Inversion péricentrique : deux cassures sur le chromosome, une de chaque côté du centromère. Recollement après inversion du fragment centromérique. Conséquence : modification de l' indice centromérique du chromosome le plus souvent. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image003.jpg[/IMG]
Inversion paracentrique : deux cassures sur le même bras chromosomique et recollement après inversion du fragment. Pas de modification de l'indice centromérique, cette anomalie ne peut être détectée que par la modification des bandes chromosomiques. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image004.jpg[/IMG]
Délétion : perte d'un fragment de chromosome. Il s'agit toujours d'une anomalie déséquilibrée. La délétion est dite interstitielle quand il y a perte d'un fragment intermédiaire (deux points de cassure comme dans l'inversion), terminale quand l'extrémité d'un bras chromosomique est concernée (un seul point de cassure). [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image005.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image006.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image007.jpg[/IMG]
Cas particuliers : les micro délétions : Il s'agit, comme leur nom le suggère, d'une catégorie particulière de délétions de toute petite taille dont la caractéristique principale est de ne pas être visibles sur le caryotype standard. Ces pertes de matériel chromosomique concernent en effet au plus une sous-bande chromosomique et ne sont dépistées qu'avec les techniques de haute résolution ou actuellement par hybridation in situ fluorescente avec des sondes moléculaires spécifiques. Cette dernière approche est à la fois plus sensible et plus spécifique que le caryotype haute résolution, mais elle n'est applicable que quand la clinique est suffisamment évocatrice de tel ou tel syndrome pour orienter le choix de la région chromosomique à explorer et donc de la sonde à utiliser.
Mécanisme d'apparition
* à l'occasion d'un remaniement chromosomique : au cours du processus de cassure - réappariement des chromosomes, il peut y avoir perte d'un petit fragment responsable de l'apparition de signes cliniques malgré l'aspect apparemment équilibré du caryotype standard ;
* microdélétion isolée : certaines régions chromosomiques riches en séquences répétées sont des localisations préférentielles de survenue de ce type d'anomalie par un mécanisme de recombinaison inégale entre les deux chromosomes homologues . Différents syndromes cliniques sont la conséquence de telles microdélétions : syndrome de Prader Willi et syndrome d'Angelman (microdélétion du chromosome 15), syndrome de DiGeorge (microdélétion du chromosome 22), syndrome de Smith Magenis et syndrome de Miller Dieker (microdélétions du chromosome 17), syndrome de Rubinstein Taybi (microdélétion du chromosome 16), syndrome de Wolf Hirschhorn (microdélétion du chromosome 4).
Duplication : présence en double exemplaire d'une région chromosomique. Cette anomalie est toujours déséquilibrée. La duplication est dite directe si le fragment dupliqué conserve la même orientation que le fragment d'origine, et inversée si le fragment dupliqué a une orientation inverse.
Anneau : ( glossaire ) comme son nom l'indique, il s'agit d'un chromosome de forme circulaire. Une telle image résulte d'une cassure sur chacun des deux bras du chromosome, suivie d'une fusion des extrémités libres du bras court et du bras long ; les deux fragments distaux sont perdus. Il s'agit donc toujours d'une anomalie déséquilibrée. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image008.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image009.jpg[/IMG]
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG] 3.2) Réarrangements touchant plusieurs chromosomes.

Trans******** réciproque : ( glossaire ) il s'agit d'un échange de matériel entre deux chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués. Si cet échange s'accompagne d'une perte de matériel génétique, il est déséquilibré, sinon la trans******** est dite équilibrée. + Dans certains cas exceptionnels, une trans******** réciproque peut impliquer trois voire quatre chromosomes différents.
Trans******** robertsonienne : cas particulier de trans******** impliquant deux chromosomes acrocentriques (chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22) dont le bras court de très petite taille ne code que pour des gènes répétés. La trans******** consiste en une fusion des chromosomes avec perte des bras courts, sans aucune conséquence clinique directe pour le sujet porteur.
Insertion : autre cas particulier de trans******** ou un fragment de chromosome est inséré au sein d'un autre. Cette anomalie nécessite trois points de cassure. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image010.jpg[/IMG]
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG] 3.3) Conséquences des anomalies de structure

Les conséquences de ces anomalies sont variables en fonction du remaniement considéré.
. Si l'anomalie est équilibrée (ni perte ni gain de matériel génétique), il n'y a pas de conséquence clinique pour le sujet porteur. Toutefois, cette anomalie peut entraîner une diminution de la fécondité et/ou induire l'apparition d'une anomalie dans sa descendance (anomalie chromosomique déséquilibrée ou disomie uniparentale ) en favorisant les non-disjonctions méiotiques.
Au cours de la méiose, qui signe le début du processus de maturation des cellules germinales en gamètes, les chromosomes homologues de chaque paire s'apparient pour former des bivalents (ou tétrades). C'est au cours de cet appariement que se mettent en place les crossing-over qui sont le reflet des recombinaisons génétiques entre les génomes parentaux. Puis, les bivalents doivent se séparer pour que chacun des homologues migre dans une cellule fille différente. C'est cette étape critique de recombinaison et de séparation qui peut être altérée par l'existence d'une anomalie chromosomique et entraîner une mauvaise ségrégation des homologues. En effet, pour permettre un appariement des régions homologues, les chromosomes remaniés s'associent de manière plus ou moins compliquée. Ainsi, dans le cas d'une trans******** réciproque, on observe des tétrades comprenant les quatre chromosomes (deux paires) impliqués. La ségrégation sera équilibrée si les deux chromosomes non remaniés migrent ensemble vers un pôle cellulaire et les deux remaniés vers l'autre. On obtient alors un gamète normal et un gamète porteur de la trans******** équilibrée. Mais il arrive également que deux homologues migrent ensemble ou même que trois chromosomes partent vers le même pôle cellulaire. Le gamète résultant sera alors déséquilibré et donnera après fécondation un embryon avec un fragment chromosomique en triple exemplaire et un fragment présent à un seul exemplaire.

En fonction de l'importance du déséquilibre créé et de sa viabilité, la grossesse pourra s'interrompre ou se poursuivre à terme. Quand le déséquilibre est très important, l'embryon n'est pas viable et la grossesse se termine par une fausse-couche spontanée qui peut survenir avant tout retard de règle. Dans ces cas, les grossesses passent inaperçues et les couples se présentent cliniquement en consultation pour stérilité. En cas de petit déséquilibre compatible avec la survie du foetus, il y a un risque de retentissement clinique plus ou moins important associant retard mental et malformations.

Pour toutes les trans********s, tous les types de ségrégation co-existent mais avec des fréquences variables en fonction des chromosomes impliqués et de la localisation des points de cassure.
. Si l'anomalie est déséquilibrée, les conséquences cliniques dépendent en règle générale du nombre et de l'importance fonctionnelle des gènes impliqués dans le segment chromosomique en excès ou en défaut. Quand on considère le pourcentage du génome en déséquilibre, on constate en règle générale que les déséquilibres en excès sont plus compatibles avec la vie que les déséquilibres en défaut
II- Applications de la cytogénétique en clinique humaine

Introduction

Dès 1959, la mise en évidence d'une anomalie chromosomique spécifique chez les patients atteints du syndrome de Down par Lejeune Gauthier et Turpin ( Trisomie 21 ) a ouvert un nouveau champ d'investigation en pathologie humaine, celui des maladies chromosomiques expression clinique des aneuploïdies .
L'objet de ce chapitre est de présenter les principales anomalies chromosomiques observées, d'étudier leurs conséquences et de donner les clés permettant d'interpréter et de comprendre un résultat cytogénétique avant de terminer par une brève présentation des signes cliniques associés aux principaux syndromes chromosomiques.
Objectifs

Les anomalies chromosomiques et leurs conséquences
Les principaux syndromes cytogénétiques
Les anomalies des autosomes
Trisomie 21
Trisomie 18
Trisomie 13
Maladie du cri du chat
Les anomalies des gonosomes
Syndrome de Klinefelter
" Double Y "
Syndrome de Turner
Trisomie X
Les indications d'une analyse cytogénétique
Quand demander un caryotype standard ?
Quand demander un caryotype en haute résolution ?
Quand demander un examen en cytogénétique moléculaire ?
III- Les principaux syndromes cytogénétiques
1) Anomalies des autosomes

Trisomie 21 (Syndrome de Down)

Fréquence : 1 pour 800 naissances vivantes ; le risque augmente en fonction de l'âge maternel (pour en savoir plus)

Diagnostic chez le nouveau-né sur l'association Hypotonie + dysmorphie
Clinique
.Dysmorphie :
- Tête petite, arrondie, faciès rond, profil plat
- Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors
- Oreilles petites, mal ourlées
- Bouche petite avec protrusion de la langue, voûte palatine ogivale
- Petites taches pigmentées en périphérie de l'iris (taches de Brushfield)
- Mains avec doigts courts et brachymésophalangie (briéveté de la 2°phalange) et clinodactylie (déviation latéro-dorsale) surtout du 5° doigt.
- Pli palmaire transverse unique
.Malformations associées fréquentes :
- cardio-vasculaires (dans 50% des cas)
- digestives, surtout atrésie ou sténose duodénales
.Encéphalopathie se traduisant par un déficit mental d'intensité variable :
le QI se situe autour de 50 à l'âge de 5 ans et décroît ensuite le plus souvent. Difficultés d'acquisition du langage et encore plus de la lecture et de l'écriture.
Cytogénétique
Il s'agit dans 95% des cas d'une trisomie libre (Chromosome 21 surnuméraire avec formule 47,XX,+21 ou 47,XY,+21) [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image011.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image012.jpg[/IMG]; dans les autres cas d'une trisomie 21 par trans******** , le chromosome 21 surnuméraire étant transloqué sur un autre chromosome acrocentrique , 14 le plus souvent : 46,XX,t(14;21) ou 46,XY,t(14;21) [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image013.jpg[/IMG],parfois aussi 21 [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image014.jpg[/IMG] ou 22. Ces anomalies chromosomiques sont en mosaïque dans 2,5 % des cas, la gravité de l'atteinte clinique est indépendante de la proportion observée de cellules trisomiques.
Diagnostic prénatal
Le diagnostic de certitude est possible par étude du caryotype foetal, mais les indications sont parfois difficiles à poser dans des situations à risque faible (pour en savoir plus).
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)

Fréquence : 1/9 000 naissances
Clinique
Hypoplasie des bourgeons maxillaire et mandibulaire
Dolichocéphalie,
Microrétrognathie
Implantation basse des oreilles, mal ourlées, aspect faunesque
Attitude en suppliant des membres supérieurs
Pouce, index et auriculaire recouvrant IIIe et IVe doigts
Pieds en piolet
Cardiopathie fréquente (CIA, CIV)
Malformation paroi abdominale (omphalocéle)
Mort précoce
Diagnostic prénatal possible sur signe d'appel échographique :
malformations et retard de croissance (RCIU) débutant au 2° trimestre.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)

Fréquence : 1/20 000 naissances
Clinique :
Holoprosencéphalie et Hypoplasie du bourgeon frontal
Forme majeure : Cyclopie, Anophtalmie, Proboscis
Forme classique : Hypotélorisme, Microphtalmie
Bec de liévre, Gueule de loup (fente labiale et palatine)
Front fuyant,
Ulcérations du cuir chevelu
Angiomes
Malformations diverses :
oculaires,
cérébrales
cardiaques (CIA, CIV)
génitales (cryptorchidie, utérus bifide)
hernie ombilicale
hexadactylie, pieds en piolet
spina bifida
Mort précoce (quelques mois)
Diagnostic prénatal possible sur dépistage échographique des malformations.
Délétion partielle 5p (Maladie du cri du chat)

Fréquence : 1/50 000 à 1/100 000 naissances
Clinique :
Rarement létal
Débilité profonde
Langage inexistant
Hypotrophie
Dysmorphie faciale
Chez le nourrisson :
Cri aigu et plaintif (rappelant le miaulement d'un chat)
Microcéphalie,
Visage lunaire
Hypertélorisme et épicanthus
Micrognathie
Chez l'enfant :
Visage étroit
Petite mandibule
Malformation du larynx
Cytogénétique : del(5)(p14p15)
2) Anomalies des gonosomes ( glossaire

47,XXY :Syndrome de Klinefelter

Fréquence : 1/1.000 garçons (mosaïques comprises)
Pas de rôle de l'âge parental
Clinique :
Signes principaux :
* Atrophie testiculaire
* Gynécomastie
* Stérilité
* Pas de dysmorphie importante
Diagnostic posé :
à la puberté le plus souvent
parfois pour stérilité
rarement à la naissance, rarement chez le jeune enfant (parfois pour malformation non spécifique des organes génitaux externes).
Phénotype :
* Atrophie testiculaire : constante - testicules petits, mous contraste ; avec scrotum de taille et de pigmentation normale.
* Verge le plus souvent normale, parfois hypoplasique
* Gynécomastie : n'est pas constante (1/3 à 1/4 des cas) ; apparaît vers 12-13 ans, volume modéré, au début asymétrique.
* Autres anomalies des caractéres sexuels secondaires : pilosité rare, répartition gynoïde des graisses
* Stérilité : azoospermie pratiquement constante.
Morphologie du sujet : variable. Soit sujets longilignes, avec membres longs, soit sujets de morphologie masculine normale (sujets parfois même de petite taille)
Développement intellectuel normal dans la majorité des cas ; cependant certains sujets peuvent présenter des difficultés scolaires et d'inadaptation sociale ou des troubles psychotiques.
Dosages hormonaux
* Pas de modification des sécrétions hormonales avant la puberté
* FSH élevée à partir de la puberté
* Testostérone normalement secrétée, mais diminution spontanée autour de 30 ans.
Cytogénétique :
Dans 85 % des cas, l'anomalie est homogène : 47,XXY dans toutes les cellules. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image015.jpg[/IMG] + [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image016.jpg[/IMG]
Les autres cas sont des mosaïques 47,XXY/46,XY ou 47XXY/46XX
47,XYY [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image017.jpg[/IMG]+ [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image018.jpg[/IMG]

Fréquence : 1/1.000 garçons
Clinique :
Phénotype peu caractéristique :
taille le plus souvent supérieure à la normale
fonction testiculaire normale, fécondité normale, descendance normale
Pas de conséquence sur la méiose : la régulation se ferait au cours des mitoses de multiplication des spermatogonies, éliminant l'Y surnuméraire. Un seul chromosome Y est retrouvé dans la plupart des spermatocytes I.
Développement psychique :
QI : normal
Excès d'affectivité ou agressivité ; intolérance à la frustration
45,X : Syndrome de Turner [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image019.jpg[/IMG]

Fréquence : 1/10 000 filles à la naissance (cependant, fréquence beaucoup plus élevée à la conception). Pas de rôle de l'âge parental
Diagnostic posé :
soit à la naissance ou chez le nourrisson : syndrome de Bonnevie-Ulrich
Petite taille (45-47 cm) ou même hypotrophie
Lymphoedéme du dos, des mains et des pieds
Excès de peau sur la nuque
soit chez la petite fille
soit chez l'adolescente
Clinique
Signes principaux
Petite taille (1 m 50)
Impubérisme
Agénésie ovarienne
Malformations somatiques évocatrices
Dysmorphie prononcée, généralement évocatrice, avec nombreux signes cependant rarement tous présents chez un même sujet.
Dysmorphie cranio-faciale :
fentes palpébrales obliques en bas et en dehors,
commissures labiales, ptosis, voûte palatine ogivale
micro-rétrognathisme, oreilles bas implantées.
Cou, thorax, abdomen :
pterigium coli, cou court, large, épais
implantation basse des cheveux
thorax large en bouclier, mamelons hypoplasiques, écartés.
Membres :
M.S : cubitus valgus, raccourcissement du 4è et du 5è métacarpien
M.I : écrasement du plateau tibial interne
Organes génitaux - Endocrinologie :
OGE : restent infantiles
OGI : utérus hypoplasique, gonades atrophiques
Aménorrhée Iaire
Pilosité pubienne réduite, axillaire absente.
Développement mammaire réduit ou absent.
FSH élevée ; 17 céto stéroïdes diminués
Peau, phanères :
fréquence des naevi pigmentaires
Malformations viscérales
cardiaque : coarctation de l'aorte (20 % des cas de la forme classique 45,X).
rénale : rein en fer à cheval, défaut de rotation, hypoplasie ou agénésie
squelettique : genou, poignet, main, retard de l'âge osseux, selle turcique petite
Organes des sens : myopie sévère, cataracte congénitale, surdité congénitale ou troubles de l'audition
Développement psychomoteur : extrêmement variable [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image019.jpg[/IMG]
soit débilité légére
soit QI normal
Caractères et maladies liés au sexe :
Daltonisme, Hémophilie Myopathie...Se retrouvent avec la même fréquence que dans le sexe masculin.
Formes génétiques :
55 % des cas formule 45 X. [IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image020.jpg[/IMG]
Pas de corpuscule de Barr : test de Barr -
Le chromosome X présent est d'origine maternelle dans 76 % des cas.
45 % des cas restants sont des variantes de nombre ou de structure
mosaïques : 46, XX/45,X
anomalies de structure, homogénes ou en mosaïque :
isochromosome X : 46,X,i(Xq)
délétions : del Xp, del Xq
anneau de l'X : 46,X,r(X)
Reproduction
Possibilité de grossesse qui restent cependant exceptionnelles:
chez des femmes : 45, X homogène, ou en mosaïque,
chez des femmes avec anomalies de structure de l'X.
Risque génétique élevé ~ 80 %
avortements spontanés +++
morts nés, malformations viscérales
aberrations de type turnerien, autres aberrations chromosomiques
Seuls environ 1/3 des enfants nés vivants ont été considérés comme normaux.
Syndrome de Noonan
Défini par un phénotype turnerien et un caryotype normal (46,XX ou 46,XY)
Syndrome de cause génique - Transmission Dominante autosomique
Fonction gonadique variable (depuis agénésie gonadique jusqu'à développement gonadique normal et fertilité)
47,XXX
Fréquence : 1/1 000 filles
Clinique :
Phénotype, puberté et fertilité habituellement normaux
QI : Normal ou légérement diminué.
IV- Maîtriser les indications du caryotype
1) Quand demander un caryotype standard ?

1.1 Diagnostic prénatal

L'examen peut être réalisé soit sur villosités choriales dès la 11e - 12e semaine d'aménorrhée, soit sur amniocytes à partir de la 14e - 15e semaine, soit enfin sur sang foetal après la 20e semaine. Ces techniques de prélèvement invasives sont toutes associées à un risque de fausse couche (0,5 % - 1 % des cas pour l'amniocentèse, 1 % à 1,5 % pour la biopsie de villosité choriale, 3 % - 5 % pour la ponction de sang foetal) qui les réservent à des situations associées à un risque accru d'anomalie chromosomique foetale. Ces indications sont précisées dans un texte de loi
. âge maternel supérieur ou égal à 38 ans le jour de la ponction
. signe d'appel biologique (risque calculé supérieur à 1/250 après dosage des marqueurs sériques)
. signe d'appel échographique (toute anomalie morphologique pourra donner lieu à une prise en charge de l' amniocentèse , mais toutes les anomalies échographiques ne sont pas des indications au caryotype prénatal)
. antécédent d'enfant porteur d'une anomalie chromosomique
. caryotype parental remanié
. diagnostic de sexe pour les maladies liées à l'X sans diagnostic possible par biologie moléculaire
1.2 Diagnostic constitutionnel

Le caryotype constitutionnel n'est pas soumis à une législation particulière comme le diagnostic prénatal. Les indications peuvent donc être très diverses et nous nous limiterons aux plus fréquentes.
. syndrome polymalformatif, dysmorphie faciale, retard mental, isolés ou associés
. clinique évocatrice d'un syndrome chromosomique
. infécondité, fausses couches à répétition
. ambiguïté sexuelle, transsexualisme
. enquête familiale lors de la découverte de certaines anomalies équilibrées ou déséquilibrées
1.3 Hématologie, cancérologie

Les processus cancéreux sont très souvent associés à des remaniements chromosomiques, parfois spécifiques ( chromosome Philadelphie de la leucémie myéloïde chronique par exemple, qui résulte d'une trans******** t(9;22) ).
Au cours des processus tumoraux, le caryotype peut donc présenter un intérêt
. diagnostic (mise en évidence d'une anomalie spécifique d'une pathologie)
. pronostic (certaines formules chromosomiques sont associées à des formes d'évolution favorables ou au contraire défavorables)
. thérapeutique notamment en hématologie ou il permet d'évaluer la maladie résiduelle et donc l'efficacité du traitement.
2) Quand demander un caryotype en haute résolution ?

Le caryotype en haute résolution est un examen de deuxième intention, toujours réalisé après un caryotype standard. Son indication est posée dans deux situations principales :
* préciser les points de cassures d'un remaniement dépisté sur un caryotype standard ;
* rechercher un micro remaniement quand la clinique évoque très fortement l'existence d'une anomalie chromosomique alors que le caryotype standard est normal. Dans cette situation, la haute résolution présente l'avantage sur la cytogénétique moléculaire de pouvoir analyser tous les chromosomes, sans avoir à être précisément orienté vers une région particulière au préalable.
3) Quand demander un examen en cytogénétique moléculaire ?

L'utilisation de sondes moléculaires en cytogénétique est le plus souvent décidée dans le but de préciser une anomalie découverte ou suspectée lors d'un caryotype standard ; il s'agit donc le plus souvent d'un complément technique mis en oeuvre par le laboratoire. Il existe cependant des situations ou l'hybridation in situ ( FISH pour Fluorescence in situ Hybridisation) est réalisée de première intention : c'est le cas des syndromes microdélétionnels pour lesquels cette technique est le moyen le plus fiable de faire le diagnostic.
En pratique cependant, seules certaines régions du génome sont accessibles à une analyse de routine, celles qui sont impliquées avec une certaine fréquence dans des syndromes cliniques et pour lesquelles des sondes existent déjà.
Principaux syndromes microdélétionnels accessibles au diagnostic en routine :
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Wolff Hirschorn (délétion 4p)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome du Cri du Chat (délétion 5p)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Williams (délétion 7q)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Rétinoblastome (délétion 13q)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndromes de Prader Willi et Syndrome d'Angelman (délétion 15q)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Smith Magenis (délétion 17p)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Miller Dieker (autre délétion 17p)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de DiGeorge, Syndrome Vélo cardio facial (délétion 22q)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Kalmann (délétion Xp)
[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]Syndrome de Léri Weill (délétion de l'extrêmité terminale des chromosomes X ou Y)

Table de matière

Matière Page
I- Les principales anomalies chromosomiques
et leurs conséquences cliniques ………………………………………………………1
1) Définition……………………………………………………………….………………1

2) Les anomalies de nombre…………………………………………….……………..1

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG]2.1) Conséquences des anomalies de nombre………….………………..…..1

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG] 2.2) Cas particulier : chromosomes marqueurs…………….……..…………1

3) Les anomalies de structure…………………………………………...……………..2

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image021.gif[/IMG] 3.1) Réarrangements touchant un seul chromosome………….…….……...2

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image021.gif[/IMG] 3.2) Réarrangements touchant plusieurs chromosomes…….……..……….3

[IMG]file:///C:/DOCUME%7E1/Fethikh/LOCALS%7E1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif[/IMG] 3.3) Conséquences des anomalies de structure…………………..………...3

II- Applications de la cytogénétique en clinique humaine………………..……….…4

Introduction……………………………………………………………………….………4

Objectifs……………………………………………………………………………….….4

Les anomalies chromosomiques et leurs conséquences…………..……………….4
Les principaux syndromes cytogénétiques………………………….….……………..4
Les indications d'une analyse cytogénétique……………………….….………………5
III- Les principaux syndromes cytogénétiques…………………….……………….5
1) Anomalies des autosomes……………………………………………….……………5

2) Anomalies des gonosomes ……………………………………………….………….8

IV- Maîtriser les indications du caryotype………………………….…………………..13
1) Quand demander un caryotype standard ?................................................. .........13

1.1 Diagnostic prénatal……………………………………………………………………13
1.2 Diagnostic constitutionnel ………………………………………………………. …..14

1.3 Hématologie, cancérologie……………………………………………………………14

2) Quand demander un caryotype en haute résolution ?..........................................14

3) Quand demander un examen en cytogénétique moléculaire ?.............................15

[*منار الاسلام*]

merci beaucoup

[miled15]

[فتحي خشايمية]

ما أجمل ماتنحتون وما أروع ما تقولون ، الشكر متواصل لا ينقطع ، دمتم كما أنتم ، مع خالص ودي واحترامي لك ، بالتوفيق في الحياة العلمية والعملية .لكل من مر من هنا